Onze DNA-code. Drie miljard letters. Zo’n 180Gb aan data. Zoeken naar die ene DNA variant die de oorzaak is van een bepaalde ziekte, lijkt misschien zoeken naar een speld in een hooiberg, ik vind dat juist een uitdaging!

De complete DNA-code onderzoeken noemen we Whole Genome Sequencen. We bekijken dan alle 3 miljard letters. Dit is een computerbestand van ongeveer 180Gb. De DNA-code van een persoon vergeleken we met een ‘standaard’ code (referentie). Maar wat is eigenlijk ‘normaal’? We zijn allemaal immers zo verschillend.

Hoewel, jij en ik hebben meer dan 99.9% van ons DNA gemeenschappelijk. Gek hè? Of toch niet? Jij en ik hebben allebei twee ogen, tien vingers met tien nagels en twee longen. En we kunnen allebei lezen, eten, lachen en huilen.

Maar die 0.1% verschillen in de DNA-code is omgerekend 4 miljoen DNA varianten. Dat is dan toch best veel! Welke DNA variant is nou de oorzaak van een ziekte? Er zijn een aantal stappen die ons helpen om varianten af te strepen bij deze zoektocht. Net zo als wanneer je enthousiast je taakjes op je to do-lijstjes aan het afstrepen bent, is het verleidelijk om meer te willen afstrepen. Opletten dus.

“Erfelijke zieken zijn zeldzaam, maar patiënten met zeldzame ziekten zijn er veel”

De meeste erfelijke ziekten zijn zeldzaam. Een van de stellingen in mijn proefstrift was dan ook: “nearly all genetic diseases are rare but patients with rare diseases are numerous”. Dus geen reden om daar geen onderzoek naar te doen. Bij het zoeken naar DNA varianten misschien stiekem zelfs wel een voordeel. Varianten die veel voorkomen in een grote DNA-database met gezonde personen strepen we af. Immers, als veel mensen die variant zouden hebben dan zouden er ook veel meer mensen die ziekte krijgen. Daarna maken we een selectie van erfelijke eigenschappen (genen) waarvan we al weten dat ze belangrijk zijn bij die specifieke aandoening. Helaas kennen we nog niet de functie van alle 20.000 eigenschappen. Dus als we in de bekende genen geen DNA varianten vinden zoeken we verder.

Een één letter verandering?

Op een kritieke plaats in de DNA-code kan 1 letterverandering het verschil betekenen tussen jou en iemand met een ernstige lichamelijke en/of verstandelijke beperking. Terwijl je op een andere plaats wel een hele bladzijde of zelfs meerdere hoofdstukken (genen) kunt missen zonder dat je daar direct problemen van ondervindt. We kijken in het bijzonder naar varianten die de functie van het gen ernstig verstoren. Iedere drie-DNA letter combinatie vormen een woord, alle woorden samen vormen het eindproduct, het eiwit.

Als er een letter anders is dan veranderd er in principe 1 woord. Als dit een essentieel woord is voor de betekenis van de zin kan dit tot problemen lijden. Een voorbeeld: “het stoplicht is rood” veranderd in “het stoplicht is groen”. Zo’n verandering heeft dus betekenis, het eiwit is anders en kan de functie van de cel veranderen. Een één letter verandering kan ervoor zorgen dat een gen niet meer (goed) werkt of juist overactief is. Een 1 letter verandering kan ook leiden tot de boodschap STOP met lezen en daarmee grote gevolgen hebben. Iets dat over het algemeen ook grote gevolgen heeft is een letter weghalen of toevoegen. Daarna veranderd namelijk het “leesraam” en de betekenis van alles woorden daarachter.

Overgeërfd van papa of mama?

Als we een DNA-variant hebben gevonden waarbij ziekteveroorzakende varianten in dat specifieke gen altijd ziekte geven en een van de gezonde ouders heeft deze variant ook, dan is het minder waarschijnlijk dat deze variant de oorzaak van de ziekte is. Dan is het meest waarschijnlijk gewoon variatie die er nou eenmaal tussen mensen is.

Als bij een DNA-test geen erfelijke aanleg gevonden wordt, maakt dit een erfelijke oorzaak minder waarschijnlijk, maar dan wil dat niet zeggen dat er geen erfelijke oorzaak is. Het zou kunnen dat de oorzaak een DNA-verandering in een gen is waarvan we de betekenis op dit moment nog niet kennen. Of het gaat om een DNA-verandering die we met huidige technieken (nog) niet op kunnen sporen. Er is nog veel werk aan de winkel! Dat maakt genetica een prachtig en uitdagend vak.